近日，我院硕士研究生付亮以第一作者在化学领域高水平期刊《JACS Au》（中科院一区TOP期刊）上发表了题为“Multisite Phosphorylation Regulates the Structure and Auto-Inhibitory Function of the Intrinsically Disordered N-Terminal Domain of p53”的研究论文（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.5c01412），段谟杰教授为论文通讯作者，我校为论文第一完成单位。

p53蛋白被誉为人体内的“基因组卫士”，是人类最重要的肿瘤抑制因子。p53 的N端固有无序结构域具有多个磷酸化位点，发生磷酸化后能够激活其自身抑制功能，从而抑制其下游的DNA转录活性。其中，多点磷酸化对p53功能的协同和级联调控机制是核心问题，也一直是p53蛋白相关研究的热点。

本研究提出了一种用于固有无序蛋白的新增强采样模拟策略，系统研究了多点磷酸化对p53-NTD结构系综和结合能力的调控。提出了 “双锁机制”（dual-lock mechanism），其中T55的磷酸化扮演核心开关作用，通过静电作用引导关键残基插入DNA结合口袋，从空间上阻断p53 NTD-DBD结合，实现自抑制；而S46位点的磷酸化能有效降低N端无序区域的构象熵，协同锁定NTD-DBD的结合。这一研究为理解多位点磷酸化如何精细调控内在无序蛋白功能提供了原子分辨率的全新视角，也为靶向p53相关通路的抗肿瘤药物设计奠定了基础。

威廉官网中国官方网站在读硕士研究生以第一作者发表高水平学术论文，充分体现了我院在研究生学术创新能力与综合科研素养培育方面的扎实成效与突出实力。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.5c01412